01 Ocak
Yüksek mtDNA Mutasyonlarının Neden Olduğu Bağırsak Yaşlanmasında NAD+'nın Önemi
1. Giriş
Memelilerde yaşlanma genellikle bağırsak homeostazının düzensizliği ve mitokondriyal DNA (mtDNA) mutasyonlarının birikmesi ile birliktedir. Yüksek yüklü mtDNA mutasyonlarıNAD+transkripsiyon faktörü ATF5'e bağlı UPRmt'yi tüketir ve aktive eder, bu da bağırsak yaşlanma fenotipini teşvik eder ve şiddetlendirir. ile takviye ederekNAD+öncülNMN'nin, bu bağırsak yaşlanması fenotipi, bağırsak organoid farklılaşmasının iyileşmesi ve artan bağırsak kök hücre sayısı ile kanıtlandığı gibi, bir dereceye kadar kurtarılabilir.
2. NAD+bağırsak sırasında tükenmeneden olduğu yaşlanmamtDNA mutasyonları
NADH/NAD'de bozulma var+zenginleştirilmiş NADH dehidrojenaz kompleksi montaj yolu ile kendini gösterdiği gibi Mut/Mut*** bağırsaklarında redoks. Bağırsak kript hücrelerinin SoNar (bir NADH/NAD) ile transfeksiyonu yoluyla+sensör), daha yüksek bir NADH/NAD+Mut/Mut*** farelerinde oran gözlenir, bu da bozulmuş redoks potansiyeline işaret eder. Benzer şekilde, bağırsak kript hücrelerinin FiNad (bir NAD) ile transfeksiyonunu takiben+sensör), daha az NAD+içerik Mut/Mut*** hücrelerinde keşfedilir. Tüm bu bulgular NAD'yi yansıtıyor+mtDNA mutasyonları tarafından tetiklenen bağırsak yaşlanmasında tükenme.
Not: mtDNA mutasyonları dört tipte sınıflandırılır: ihmal edilebilir (WT/WT), düşük (WT/WT*), orta (WT/Mut**) ve yüksek (Mut/Mut***).
Not: mtDNA mutasyonları dört tipte sınıflandırılır: ihmal edilebilir (WT/WT), düşük (WT/WT*), orta (WT/Mut**) ve yüksek (Mut/Mut***).
3. mtDNA mutasyon içeriği ile fizyolojik bağırsak arasındaki bağlantıyaşlanma
Yaşlı fare bağırsağının ince bağırsağı, azalmış bağırsak kript sayısı, artmış villus uzunluğu, daha yüksek CDKN1A/p21 ekspresyonu (iyi bilinen bir yaşlanma belirteci) ve daha kısa telomer uzunluğu ile karakterize edilir, buna mtDNA mutasyonlarının, özellikle düşük frekanslı (0.05'ten az) nokta mutasyonlarının birikimi eşlik eder.
4. Bağırsak yaşlanması için aday bir belirteç olarak LONP1 proteinibirikimed mtDNA mutasyonları
Mitokondriyal katlanmamış protein yanıtı (UPRMt), mitokondri ve çekirdek arasındaki protein dengesizliklerinin yanı sıra bozulmuş mitokondriyal protein taşınması dahil olmak üzere çeşitli mitokondriyal stresler tarafından aktive edilir. UPR'nin ayırt edici özellikleriMtLONP1, HSP60 ve ClpP'nin artan protein ekspresyon seviyeleridir. Dikkat çekici bir şekilde, sadece LONP1 proteini, yaşlanan UPR'de spesifik olarak yukarı regüle edilirMtbağırsak yaşlanması için aday bir biyobelirteç olabilecek birikmiş mtDNA mutasyonları tarafından tetiklenen aktivasyon.
5. RolüNAD+ içindeIntestinal sEnescenCetarafından indüklenenYükseltilmişmtDNA mutasyonları.
NAD+DoldurmacanlıdamtDNA mutasyon yükünün neden olduğu ince bağırsak yaşlanan fenotiplerini hafifletir ve Mut/Mut*** bağırsak organoidlerinde azalan koloni oluşum etkinliğini kurtarır. NAD+-bağımlı UPRMtmtDNA mutasyonları tarafından tetiklenen bağırsak yaşlanmasını düzenler. Bu veriler ayrıca NAD'nin+tükenme, birikmiş mtDNA mutasyonlarının neden olduğu bağırsak yaşlanmasının önemli bir aracısı olarak işlev görür.
6. NAD'ın rolü+TBağırsağı düzenleyen sinyal yolaklarıartan yaşlanmanın neden olduğumtDNA mutasyonus
NAD+doldurma, Mut/Mut*** farelerinde Foxl1 aşağı regülasyonunu ve Notch1 yukarı regülasyonunu kurtarır, bu da mtDNA mutasyon yükünün NAD yoluyla niş hücrelerin işlevini veya sayısını düzenleyebileceğini düşündürür+Tükenmesi. Ek olarak, NAD+artan mtDNA mutasyon yükünün neden olduğu tükenme, Wnt/β-katenin yolunun bozulması yoluyla LGR5-pozitif bağırsak hücrelerinin azalmasına neden olur.
7. Sonuç
NAD+dolum, bağırsak homeostazisinin düzenlenmesi için önemlidir ve birikmiş mtDNA mutasyonlarının neden olduğu bağırsak yaşlanma fenotipinin kurtarılmasında kritik bir rol oynar.
Referans
Yang, Liang ve ark. "NAD+ bağımlı UPRmt aktivasyonu, mitokondriyal DNA mutasyonlarının neden olduğu bağırsak yaşlanmasının temelini oluşturur." Doğa iletişimi, cilt 15,1, 546. 16 Ocak 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
BONTAC Hakkında
BONTACTemmuz 2012'de kurulmuş bir yüksek teknoloji kuruluşudur. BONTAC, Ar-Ge, üretim ve satışları, çekirdek olarak enzim kataliz teknolojisi ve ana ürünler olarak koenzim ve doğal ürünlerle entegre eder. BONTAC, koenzim ve doğal ürünler endüstrisine öncülük eden 160'ın üzerinde yerli ve yabancı patente sahiptir. BONTAC, biyosentezde zengin Ar-Ge deneyimine ve ileri teknolojiye sahiptir.NADveNMN'nin. Burada yüksek kaliteli ve istikrarlı ürün tedariki sağlanabilir.