如何调和NMN积累引起的轴突变性与NMN的抗衰老作用
1. 简介
NAD 前体烟酰胺单核苷酸 （NMN）对衰老显示出有益的影响，但过度NMN积累可能导致轴突变性。如何使NMN的抗衰老效果与NMN积累引起的轴突变性相容，仍然是一个挑战。本研究对这个问题进行了初步讨论。
2.轴突变性的定义和病理变化
轴突变性是指由于原发性直接损伤或神经元代谢紊乱等疾病导致的轴突退行性改变，这是神经系统常见的病理变化。轴突损伤后的病理变化包括轴突肿胀、骨折、回缩和萎缩。
3. NMN与无菌α和TIR基序的关系——含1（SARM1）
SARM1是一种具有碱基交换活性的多功能酶，可将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）裂解成二磷酸腺苷核糖（ADPR）、环二磷酸腺苷核糖（cADPR）和烟酰胺（NAM）。大量证据表明，退行性酶 SARM1 将与 NMN 结合并被激活。因此，未能将足够的 NMN 转化为 NAD 可能会导致有毒的 NMN 积累和轴突变性。
4.轴突变性的具体途径
NMN 仅在 SARM1 存在的情况下诱导轴突变性，将毒性积累置于轴突死亡的共同途径上。值得注意的是，烟酰胺单核苷酸腺酰基转移酶 （NMNAT） 在 SARM1 活性中具有更广泛的区室特异性调节作用。例如，NMNAT2 耗竭与轴突中的 SARM1 激活有关。
简而言之，NMNAT2 的消耗会导致 NMN 积累。接下来，NMN 与促退行性蛋白 SARM1 结合并激活，导致 NAD 快速消耗和轴突变性。
5. 的影响NAD前体后轴突健康
NAD 前体对大多数人来说可能是安全的，但对于 NMNAT 活性受损的人来说存在风险，因为这些补充剂可能会导致 SARM1 激活和神经变性。
在健康个体中，NMNAT2 可以完成从 NMN 到 NAD 的快速转化，这有助于预防 NMN 毒性积累和维持健康神经元和轴突。然而，NMNAT2 水平或活性的下调可能导致 NMN 的上调，从而导致 SARM1 激活、轴突脆弱性增加和/或轴突变性。
6. SARM1活性的因素
SARM1 活性受 NMN 和 NAD 之间的比率调节。当 NMN 上升时，只有在高浓度的 NAD 下才会看到 SARM1 的部分抑制。由于 NMNAT 活性受损，NMN 转化为 NAD 的效率低下是 NMN 最有可能变得有毒的情况。
NMN水平接近生理浓度的变化对SARM1活性的影响比NAD水平更显着。NAD水平增加两倍不足以延缓损伤后轴突变性，即使NAD水平更高也只能暂时延缓轴突变性。
7. SARM1激活与NMN衰老效应的相互作用
亚致死/慢性 SARM1 激活可能会增加轴突脆弱性或对神经元中 NAD 稳态和重要的细胞内信号通路产生重大影响。保持 NAD 稳态对生命至关重要。维持 NAD 稳态可能是一种可行的抗衰老策略。
同样，NMNAT2 的耗竭会增加轴突的脆弱性，并且 NMNAT2 的水平随着年龄的增长而下降。这些发现表明，SARM1和NMNAT2可能是调和NAD前体NMN积累引起的轴突变性和NMN衰老效应的关键因素。
8. 结论
将 NMN 有效转化为 NAD 是防止 SARM1 激活和神经毒性的关键。SARM1和NMNAT2可能是轴突变性与抗衰老治疗的交集因素。
参考
“NMN：轴突变性和抗衰老疗法交叉点的 NAD 前体。”神经科学研究第 197 卷（2023 年）：18-24。土井：10.1016/j.neures.2023.01.004
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