NMNH: 1. "Bonzyme" Tam enzimatik yöntem, çevre dostu, zararlı solvent kalıntısı üretim tozu içermez. 2. Bontac, NMNH tozunu yüksek saflık, stabilite seviyesinde üreten dünyadaki ilk üretimdir. 3. Özel "Bonpure" yedi aşamalı saflaştırma teknolojisi, yüksek saflık (%99'a kadar) ve NMNH tozu üretim kararlılığı 4. Kendine ait fabrikalar ve NMNH tozu ürünlerinin yüksek kaliteli ve istikrarlı tedarikini sağlamak için bir dizi uluslararası sertifika aldı 5. Tek elden ürün çözümü özelleştirme hizmeti sağlayın
NADH: 1. Bonzyme tam enzimatik yöntem, çevre dostu, zararlı solvent kalıntısı yok 2. Özel Bonpure yedi aşamalı arıtma teknolojisi, saflık %98'den fazla 3. Özel patentli proses kristal formu, daha yüksek stabilite 4. Yüksek kaliteyi sağlamak için bir dizi uluslararası sertifika aldı 5. Sektöre yön veren 8 yerli ve yabancı NADH patenti 6. Tek elden ürün çözümü özelleştirme hizmeti sağlayın
NAD: 1. "Bonzyme" Tam enzimatik yöntem, çevre dostu, zararlı solvent kalıntısı yok 2. Dünya çapında 1000+ işletmenin istikrarlı tedarikçisi 3. Benzersiz "Bonpure" yedi adımlı arıtma teknolojisi, daha yüksek ürün içeriği ve daha yüksek dönüşüm oranı 4. İstikrarlı ürün kalitesini sağlamak için dondurarak kurutma teknolojisi 5. Eşsiz kristal teknolojisi, daha yüksek ürün çözünürlüğü 6. Kendine ait fabrikalar ve yüksek kaliteli ve istikrarlı ürün tedariki sağlamak için bir dizi uluslararası sertifika aldı
NMN: 1. "Bonzyme" Tam enzimatik yöntem, çevre dostu, zararlı solvent kalıntısı yok 2. Özel "Bonpure" yedi aşamalı arıtma teknolojisi, yüksek saflık (%99,9'a kadar) ve stabilite 3. Endüstriyel lider teknoloji: 15 yerli ve uluslararası NMN patenti 4. Kendine ait fabrikalar ve yüksek kaliteli ve istikrarlı ürün tedariki sağlamak için bir dizi uluslararası sertifika aldı 5. Çoklu in vivo çalışmalar Bontac NMN'nin güvenli ve etkili olduğunu göstermektedir 6. Tek elden ürün çözümü özelleştirme hizmeti sağlayın 7. Harvard Üniversitesi'nin ünlü David Sinclair ekibinin NMN hammadde tedarikçisi
Bontac Bio-Engineering (Shenzhen) Co., Ltd. (bundan böyle BONTAC olarak anılacaktır), Temmuz 2012'de kurulmuş bir yüksek teknoloji kuruluşudur. BONTAC, Ar-Ge, üretim ve satışları, çekirdek olarak enzim kataliz teknolojisi ve ana ürünler olarak koenzim ve doğal ürünlerle entegre eder. BONTAC'ta koenzimler, doğal ürünler, şeker ikameleri, kozmetikler, diyet takviyeleri ve tıbbi ara ürünleri içeren altı ana ürün serisi vardır.
Dünyanın lideri olarakNMN'ninendüstri, BONTAC, Çin'deki ilk tam enzim kataliz teknolojisine sahiptir. Koenzim ürünlerimiz sağlık endüstrisinde, tıbbi ve güzellikte, yeşil tarımda, biyotıp ve diğer alanlarda yaygın olarak kullanılmaktadır. BONTAC, bağımsız inovasyona bağlı kalmaktadır.170 buluş patenti. Geleneksel kimyasal sentez ve fermantasyon endüstrisinden farklı olarak BONTAC, yeşil düşük karbonlu ve yüksek katma değerli biyosentez teknolojisinin avantajlarına sahiptir. Dahası, BONTAC, Çin'de eyalet düzeyinde ilk koenzim mühendisliği teknolojisi araştırma merkezini kurmuştur ve bu merkez aynı zamanda Guangdong Eyaletindeki tek merkezdir.
Gelecekte, BONTAC yeşil, düşük karbonlu ve yüksek katma değerli biyosentez teknolojisinin avantajlarına odaklanacak ve akademinin yanı sıra yukarı/aşağı ortaklarla ekolojik ilişkiler kuracak, sentetik biyolojik endüstriye sürekli liderlik edecek ve insanlar için daha iyi bir yaşam yaratacaktır.
Dünya çapındaki NADH üreticilerinin NADH tozu hazırlamanın ana yöntemleri arasında ekstraksiyon, fermantasyon, zenginleştirme, biyosentez ve organik madde sentezi yer alır. Diğer müstahzarlarla karşılaştırıldığında, kirlilik içermeyen, yüksek düzeyde saflık ve stabilite avantajları nedeniyle tüm enzim ana yöntem haline gelir.
1、"Bonzyme" Tam enzimatik yöntem, çevre dostu, zararlı solvent kalıntısı üretim tozu yok
2、Özel "Bonpure" yedi aşamalı arıtma teknolojisi, yüksek saflık (%99'a kadar) ve NADH tozu üretim kararlılığı
3、Kendine ait fabrikalar ve NMN tozu ürünlerinin yüksek kaliteli ve istikrarlı tedarikini sağlamak için bir dizi uluslararası sertifika aldı
4、Tek elden ürün çözümü özelleştirme hizmeti sağlayın
1. Geliştirilmiş enerji seviyeleri
NADH sadece aerobik solunumda önemli bir koenzim görevi görmekle kalmaz, aynı zamanda NADH'nin [H]'si de büyük miktarda enerji taşır. Çalışmalar, NADH'nin hücre dışı kullanımının hücre içi ATP seviyelerinin artmasını desteklediğini göstermiştir, bu da NADH'nin hücre zarlarına nüfuz ettiğini ve hücre içi enerji seviyelerini yükselttiğini düşündürmektedir. Makro düzeyde, NADH'nin eksojen takviyesi, enerjinin geri kazanılmasına ve iştahın artmasına yardımcı olur. Beyindeki enerji seviyelerindeki artış, zihinsel performansın ve uyku kalitesinin artmasına da yardımcı olur. NADH, kronik yorgunluk sendromunu iyileştirmek, egzersiz dayanıklılığını, jet lag'i ve diğer alanları artırmak için yurtdışında kullanılmıştır.
2. Hücresel koruma
NADH, hücrelerde doğal olarak oluşan ve lipid peroksidasyonunu inhibe etmek için serbest radikallerle reaksiyona giren, mitokondriyal zarları ve mitokondriyal fonksiyonu koruyan güçlü bir antioksidandır. NADH'nin radyasyon, ilaçlar, toksik maddeler, yorucu egzersiz ve iskemi gibi çeşitli faktörlerin neden olduğu hücrelerdeki oksidatif stresi azaltabildiği, böylece vasküler endotel hücrelerini, hepatositleri, kardiyomiyositleri, fibroblastları ve nöronları koruduğu bulunmuştur. Bu nedenle, enjekte edilebilir veya oral NADH, klinik olarak kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıkları iyileştirmek için ve kanser radyoterapisine ek olarak kullanılır. Topikal NADH'nin rozasea ve kontakt dermatit tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.
3. Nörotransmitter üretiminin teşvik edilmesi
Çalışmalar, NADH'nin kısa süreli hafıza, istemsiz hareketler, kas tonusu ve spontan fiziksel tepkiler için gerekli olan kimyasal bir sinyal olan nörotransmitter dopamin üretimini önemli ölçüde desteklediğini göstermiştir. Aynı zamanda büyüme hormonu salınımına aracılık eder ve kas hareketini belirler. Yeterli dopamin olmadan kaslar sertleşir. Örneğin Parkinson hastalığı, kısmen beyin hücrelerinde dopamin sentezinin bozulmasından kaynaklanır. Ön klinik veriler, NADH'nin Parkinson hastalığının semptomlarını iyileştirmeye yardımcı olabileceğini düşündürmektedir [9]. NADH ayrıca norepinefrin ve serotoninin biyosentezini teşvik ederek depresyon ve Alzheimer hastalığının giderilmesinde kullanım için iyi bir potansiyel gösterir.
1. Viral kaynaklı inflamatuar fırtınaların önlenmesi ve tedavisi
Bilim adamları, kapsamlı araştırmalardan sonra, neo-koronavirüsün, NLRP3 inflamatuar veziküllerini aktive etmek için SARS virüsüne benzer bir mekanizmaya sahip olduğunu buldular. ve NLRP3'ün aktivasyonu daha fazla inflamatuar faktör üretir, aşırı inflamasyon oluşturur ve böylece ölümcül bir sitokin fırtınasını tetikler. Bu sorun, sirtuinlerin (SIRT1, SIRT2 ve SIRT3) aktivitesini artırarak NF-κB inflamatuar yolunun ve NLRP3 inflamatuarının aktivitesini inhibe eden ve böylece aşırı inflamasyonun neden olduğu sitokin fırtınasını önleyen NAD+ ile iyi bir şekilde ele alınabilir. Bu nedenle Sinclair ve diğer bilim insanları, NAD+ konsantrasyonunun arttırılmasının neokoronavirüs ve diğer viral enfeksiyonların önlenmesinde ve tedavisinde önemli bir rol oynayabileceğine inanıyor.
2. Virüs kaynaklı metabolik bozuklukların restorasyonu
NAD+, vücudun her hücresinde bulunan, binlerce reaksiyonda yer alan ve hücresel canlılığın korunmasında önemli bir oyuncu olan birçok hücresel enerji metabolik yolu için gerekli bir koenzimdir. COVID-19 enfeksiyon modelinde NAD+ ve NMN takviyesinin hücre ölümünü hafifletmede ve akciğeri korumada etkili olduğu bulundu.
Ek NADH'nin etkisi belirsizdir. Oral NADH takviyesi, basit yorgunluğun yanı sıra kronik yorgunluk sendromu ve fibromiyalji gibi gizemli ve enerji tüketen bozukluklarla mücadele etmek için kullanılmıştır. Araştırmacılar ayrıca Alzheimer hastalığı olan kişilerde zihinsel işlevi iyileştirmek ve Parkinson hastalığı olan kişilerde fiziksel engelliliği en aza indirmek ve depresyonu hafifletmek için NADH takviyelerinin değerini araştırıyorlar. Bazı sağlıklı bireyler, konsantrasyon ve hafıza kapasitesini geliştirmek ve atletik dayanıklılığı artırmak için NADH takviyelerini ağızdan da alırlar. Bununla birlikte, bugüne kadar NADH kullanmanın bu amaçlar için herhangi bir şekilde etkili veya güvenli olduğunu gösteren yayınlanmış bir çalışma bulunmamaktadır
İlk önce fabrikayı inceleyin. Bazı taramalardan sonra, doğrudan tüketicilerle yüz yüze gelen NADH şirketleri, marka oluşturmaya daha fazla önem veriyor. Bu nedenle iyi bir marka için kalite en önemli şeydir ve hammadde kalitesini kontrol etmek için ilk şey fabrikayı denetlemektir. Bontac şirketi aslında SGS'nin kateryaları ile yüksek kalitede NADH tozu üretmektedir. İkinci olarak, saflık test edilir. Saflık, NMN tozunun en önemli parametrelerinden biridir. Yüksek saflıkta NMN garanti edilemezse, kalan maddelerin ilgili standartları aşması muhtemeldir. Ekteki sertifikalar, Bontac tarafından üretilen NADH tozunun %99 saflığa ulaştığını göstermektedir. Son olarak, bunu kanıtlamak için profesyonel bir test spektrumuna ihtiyaç vardır. Organik bir bileşiğin yapısını belirlemeye yönelik yaygın yöntemler arasında Nükleer Manyetik Rezonans Spektroskopisi (NMR) ve yüksek çözünürlüklü kütle spektrometrisi (HRMS) bulunur. Genellikle bu iki spektrumun analizi yoluyla, bileşiğin yapısı önceden belirlenebilir.
1. Giriş İndirgenmiş koenzim II olarak da bilinen nikotinamid adenin dinükleotid fosfat hidrojen (NADPH), hücresel antioksidan sistemlerde ve lipid sentezinde kritik bir kofaktördür ve diabetes mellitus gibi metabolik bozukluklar bağlamında insülin direnci ile pankreas β hücrelerinin ferroptozunu birbirine bağlar ve metabolik homeostazın korunmasında merkezi bir rol oynar. 2. NADPH'nin biyolojik rolü NADPH, hücresel metabolizma için gerekli bir koenzim olarak işlev görür ve ROS temizleme, ROS üretimi, yağ asidi sentezi ve kolesterol sentezi gibi çeşitli kritik biyolojik süreçlerde önemli roller oynar. 3. NADPH'nin biyosentetik yolu NADPH'nin hücresel üretimi, pentoz fosfat yolu, sitrik asit döngüsü ve yağ asidi metabolizması dahil olmak üzere çeşitli yollarla kolaylaştırılır. NADPH sentezi ve tüketimi arasındaki dinamik denge, hücresel redoks dengesini korumak ve bir dizi biyosentetik reaksiyonu mümkün kılmak için gereklidir. 4. Pankreas β Hücrelerinden insülin salgılanmasında NADPH'nin rolü Hem redoks reaksiyonu hem de metabolik sinyalleme, NADPH'nin merkezi bir rol oynadığı pankreas β hücrelerinden insülin sekresyonunu modüle edebilir. Yalnızca metabolik bir bağlantı faktörü olarak hizmet etmekle kalmaz, aynı zamanda metabolik girdiler ile insülin çıkışı arasındaki etkileşimi hassas bir şekilde yöneterek β hücre bütünlüğünün koruyucusu olarak da görev yapar. 5. İnsülin direnci ve NADPH arasındaki etkileşim Önemli miktarda kanıt, NADPH'nin, insülin direncinin patogenezine ana katkıda bulunanlar olan oksidatif stres ve inflamatuar yanıtların düzenlenmesi için kritik olduğunu ortaya koymaktadır. Spesifik olarak, NADPH, NOX yoluyla ROS üretiminde rol oynar ve ayrıca özellikle obezitenin neden olduğu kronik inflamasyon bağlamında insülin direncinin gelişmesine katkıda bulunan yeni yağ asitlerinin sentezinde kullanılır. 6. NADPH'nin diyabet bağlamında ferroptoz üzerindeki etkisi Pankreas β hücrelerinde, yüksek kan şekeri ve proinflamatuar sitokinler, lipid peroksidasyonunu teşvik etmek için oksidatif stresi ve demir birikimini tetikleyebilir ve böylece ferroptozu kolaylaştırabilir. Buna karşılık, ferroptoz, diyabetin ilerlemesine katkıda bulunan insülin sekresyonunu ve beta hücre kütlesini azaltabilir. Genel olarak, NADPH ferroptozda ikili bir rol oynar. Bir yandan, NOX aracılığıyla ROS üretimini teşvik edebilir. Öte yandan, glutatyon rejenerasyonu yoluyla antioksidan savunmayı destekleyebilir. Diyabet bağlamında, NADPH, esas olarak NOX'un artan aktivitesi ve afinitesi nedeniyle ağırlıklı olarak ferroptoza yol açan süreçleri körükleyebilir, ancak doğrulama için daha fazla araştırma gerektirir. 7. Sonuç NADPH, özellikle insülin direnci ve ferroptoz olmak üzere metabolik bozuklukların karmaşık manzarasında kritik bir role sahiptir. NADPH ile ilişkili yolların düzenlenmesi, metabolik bozuklukların tedavisi için yeni fırsatlar yaratabilir. Referans Ay, Dong-Oh. "NADPH Dinamikleri: Diabetes Mellitusta İnsülin Direnci ve β Hücreli Ferroptozun Bağlanması." Uluslararası moleküler bilimler dergisi, cilt 25,1, 342. 26 Aralık 2023, doi:10.3390/ijms25010342 BONTAC NADPH'nin üretim avantajları ve özellikleri BONTAC, NADPH'nin biyosentezinde zengin Ar-Ge deneyimine ve ileri teknolojiye sahiptir. Çevre dostu, zararlı solvent kalıntısı içermeyen Bonzyme tam enzimatik yöntemi benimsenmiştir. NADPH'nin saflığı, özel Bonpure yedi aşamalı arıtma teknolojisinden yararlanan %95'e kadar ulaşabilir. BONTAC'ın kendine ait fabrikaları vardır ve yüksek kaliteli ve istikrarlı ürün tedarikinin sağlanabileceği bir dizi uluslararası sertifika almıştır. BONTAC, sektöre öncülük eden dört yerli ve yabancı NADPH patentine sahiptir. Feragatname Bu makale akademik dergideki referansa dayanmaktadır. İlgili bilgiler yalnızca paylaşım ve öğrenme amaçlıdır ve herhangi bir tıbbi tavsiye amacını temsil etmez. Herhangi bir ihlal varsa, lütfen silinmesi için yazarla iletişime geçin. Bu makalede ifade edilen görüşler BONTAC'ın pozisyonunu temsil etmemektedir. BONTAC hiçbir koşulda, doğrudan veya dolaylı olarak bu web sitesindeki bilgi ve materyallere güvenmenizden kaynaklanan veya ortaya çıkan herhangi bir iddia, zarar, kayıp, gider, maliyet veya yükümlülükten (kar kaybı, iş kesintisi veya bilgi kaybı için doğrudan veya dolaylı zararlar dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) hiçbir şekilde sorumlu veya yükümlü tutulamaz.
8 Temmuz - 9 Temmuz 2021 tarihleri arasında Hangzhou Uluslararası Fuar Merkezi'nde görkemli bir şekilde "Sağlıklı Çin 2021 Beslenme ve Sağlıklı Gıda Konferansı" (HFIC) düzenlendi! Konferansta NMN, NADH ve diğer yaşlanma karşıtı ürünler ile Bangtai Biyoloji (bundan böyle Bangtai Biyolojik olarak anılacaktır) sergilendi. Aynı zamanda "Güzel Gıda Bilimi ve Teknolojisi Forumu ve NMN Çürüme Karşıtı Seminer" de yoğun bir şekilde gerçekleştirildi. Bangtai Biology'nin kurucusu ve baş bilim adamı Dr. Fu Rongzhao, seminerde gelecekteki endüstriyel gelişme eğilimlerini paylaşarak, gerileme karşıtı endüstri gelişimine ilişkin yeni düşünce trendine öncülük etti!
Giriş Glokom, dünya çapında körlüğün ikinci baskın nedeni olarak kabul edilmektedir. Yaşlıların sayısı ve oranı ile 2040 yılına kadar 111,8 milyon kişinin glokom olacağı tahmin edilmektedir. Nikotinamid ribozidin (NR), retina ganglion hücrelerini yüksek göz içi basıncı ve optik sinir ezilmesi stresinden koruduğu kanıtlanmıştır. Glokom hastaları, 300 mg (yaklaşık 1.18 mM) dozunda oral NR uygulaması ile optik sinirlerini koruyabilirler. NR'nin yukarıda belirtilen koruyucu etkileri, antioksidan ve antifibrotik özellikleri ile sağlanabilir. Glokom hakkında Glokom, optik sinir başında atrofi ve depresyon, görme alanı defektleri ve görmede azalma ile karakterize tipik bir oküler hastalıktır. Patolojik olarak artmış göz içi basıncı ve optik sinire yetersiz kan gitmesi, hastalığın gelişimi için birincil risk faktörleri olarak kabul edilir. Ailesinde glokom öyküsü olanların yanı sıra şiddetli miyop/hipermetropi, hipertansiyon, hiperlipidemi, hiperglisemi ve başta göz damlası olmak üzere uzun süreli kortikosteroid ilaç kullanan kişiler glokom açısından yüksek risk altındadır. HTM'leri oksidatif strese karşı korumada NR'nin olağanüstü rolü Glokomda oksidatif stres TM dejenerasyonunu tetikleyerek göz içi hipertansiyona neden olabilir. Burada, insan trabeküler ağ (HTM) hücrelerinin 200 μM H2O2 ile 24 saat inkübasyonu ile in vitro bir oksidatif hasar modeli oluşturulmuştur. Beklendiği gibi, NR, anti-apoptotik protein Bcl-2'nin yukarı regülasyonu ve apoptotik protein Bax'ın aşağı regülasyonu ile kanıtlandığı gibi, HTM hücrelerinde H2O2 ile indüklenen apoptozu engeller. Tersine, NR, oksidatif hasarlı HTM hücrelerinin canlılığını artırır. Ek olarak, NR, ROS ve süperoksit anyon seviyelerini düşürerek HTM hücrelerini oksidatif stresten koruyabilir. Bunun dışında NR, HTM hücrelerinde mitokondriyal membran potansiyelinde (MMP) H2O2'nin neden olduğu azalmayı açıkça iyileştirerek, muhtemelen mitokondriyal homeostazın korunmasıyla elde edilen antioksidan etkisine işaret eder. HTM hücrelerinde NR'nin antioksidan rolüne ilişkin altta yatan mekanizma MAPK ve JAK2/Stat3 yolakları, oksidatif stres sırasında NR ile hafifletilmiş HTM hücre apoptozu ile ilişkilidir. MAPK yolunda, H2O2, NR ile müdahale ile dengelenen p-P38/P38 oranının aşağı regülasyonuna ve p-ERK1/2 protein ekspresyonunun yukarı regülasyonuna yol açar. JAK2/Stat3 yolunda, H2O2, p-JAK2 protein ekspresyonunun aşağı regülasyonunu indüklerken, NR zıt yönde çalışır. HTM hücrelerinde NR'nin potansiyel antifibrotik rolü Profibrotik bir sitokin olan dönüştürücü büyüme faktörü-beta 2'nin (TGF-β2) de glokomatöz HTM disfonksiyonuna önemli bir katkıda bulunduğu göz önüne alındığında, bir HTM hücre fibroz modeli, TGF-β2'nin 48 saat boyunca 10 ng/mL'de indüklenmesiyle oluşturulur. Dikkat çekici bir şekilde, NR, HTM hücrelerinde hücre dışı matris (ECM) birikimini azaltarak TGF-β2 kaynaklı fibrozu önler. Somut olarak, TGF-β2 ile muamele edilen HTM hücrelerinde fibronektinin (FN) mRNA ve protein seviyeleri yükselir, ancak bunlar NR tarafından etkisiz hale getirilir. Son NR, H2O2 ile indüklenen HTM hücrelerinde canlılığı, proliferasyonu ve MMP oksidatif hasarını artırabilir ve MAPK ve JAK2/Stat3 yolaklarıyla bağlantılı olan TGF-β2 ile indüklenen fibrozu engelleyebilir. NR, HTM hücrelerinde oksidatif hasarı ve fibrozu inhibe ederek glokom için potansiyel bir terapötik ajan olabilir. Referans Zeng Y, Lin Y, Yang J, ve diğerleri. Nikotinamid Ribosidin Oksidatif Hasardaki Rolü ve Mekanizması ve Trabeküler Ağ Hücrelerinin Fibrozis Modeli. Çev. Vis Bilim Teknolojisi 2024; 13(3):24. doi:10.1167/tvst.13.3.24 BONTAC NR BONTAC, kendi fabrikası ve profesyonel Ar-Ge ekibi ile NR için hammadde seri üretimini başlatabilen Çin'deki birkaç tedarikçiden biridir. Şimdiye kadar 173 BONTAC patenti var. BONTAC, özelleştirilmiş ürünler için tek elden hizmet sunar. NR'nin hem malat hem de klorür tuzu formları mevcuttur. Eşsiz Bonpure yedi aşamalı saflaştırma teknolojisi ve Bonzyme Whole-enzimatik yöntemi sayesinde ürün içeriği ve dönüşüm oranı daha yüksek bir seviyede tutulabilir. BONTAC NR'nin saflığı% 97'nin üzerine çıkabilir. Ürünlerimiz, güvenilir olan sıkı üçüncü taraf öz denetimine tabi tutulur. Feragatname Bu makale akademik dergideki referansa dayanmaktadır. İlgili bilgiler yalnızca paylaşım ve öğrenme amaçlıdır ve herhangi bir tıbbi tavsiye amacını temsil etmez. Herhangi bir ihlal varsa, lütfen silinmesi için yazarla iletişime geçin. Bu makalede ifade edilen görüşler BONTAC'ın pozisyonunu temsil etmemektedir. BONTAC hiçbir koşulda, bu web sitesindeki bilgi ve materyallere güvenmenizden doğrudan veya dolaylı olarak kaynaklanan veya ortaya çıkan herhangi bir iddia, zarar, kayıp, masraf veya maliyetten hiçbir şekilde sorumlu veya yükümlü tutulamaz.