NMN Birikiminin Neden Olduğu Aksonal Dejenerasyon ile NMN'nin Yaşlanma Karşıtı Etkisi Nasıl Uzlaştırılır?
1. Giriş
NAD öncüsü nnikotinamid mononükleotid (NMN) şu etkiyi gösterir:faydalı bir etkigyaşlanma üzerinde, ancak aşırıNMN birikimolabilir akson dejenerasyonuna yol açabilir. NMN'nin yaşlanma karşıtı etkisinin uyumlu hale getirilmesiaksonal dejenerasyonlacNMN'nin neden olduğuaşağı regülasyonubirikim hâlâ bir zorluktur. Bu çalışmada bu konu hakkında ön bir tartışma yürütülmüştür.2. Aksonal dejenerasyonun tanımı ve patolojik değişiklikleri
Aksonal dejenerasyon, birincil hasara doğrudan maruz kalma veya nöronal metabolik bozukluklar gibi hastalıklar sonucu aksonda meydana gelen dejeneratif değişiklikleri ifade eder, bunlar sinir sisteminin yaygın bir patolojik değişikliğidir. Aksonal hasar sonrası patolojik değişiklikler aksonal şişme, kırılma, geri çekilme ve atrofi içerir.3. NMN ile steril alfa ve TIR motif içeren 1 (SARM1) arasındaki ilişki
SARM1, baz değişim aktivitesine sahip çok işlevli bir enzimdir; nikotinamid adenin dinükleotidi (NAD) adenozin difosfat riboza (ADPR), siklik adenozin difosfat riboza (cADPR) ve nikotinamide (NAM) parçalayabilir. Önemli kanıtlar, dejeneratif enzim SARM1'in NMN'ye bağlanacağını ve NMN tarafından aktive edileceğini göstermektedir. Bu nedenle,yetersizolduğudönüşümyeterli NMN'nin NAD'atoksik NMN birikimine ve akson dejenerasyonunayol açabilir toksik NMN birikimi ve akson dejenerasyonu.4. Akson dejenerasyonunun spesifik yolu
NMN, yalnızca SARM1 varlığında akson dejenerasyonunu indükler ve toksik birikimi akson ölümünün ortak bir yoluna yerleştirir. Dikkat çekici şekilde, nikotinamid mononükleotid adenililtransferazlar (NMNAT'ler), SARM1 aktivitesinde daha geniş, bölgeye özgü bir düzenleyici role sahiptir. Örneğin,NMNAT2 tükenmesi,aksonlarda SARM1 aktivasyonu ile ilişkilidir.Özetle, NMNAT2 tükenmesiNMN birikimine yol açabilir.Ardından,NMN, pro-dejeneratif protein SARM1'e bağlanır ve onu aktive eder, bu da hızlı NAD tüketimine ve akson dejenerasyonuna yol açar.
5. NAD öncülerininNAD öncüleri aksonal sağlık üzerindekietkileri
NAD öncüleri çoğu insan için muhtemelen güvenlidir, ancak bir risk vardırile iletişime geçinNMNAT aktivitesi bozulmuş kişilerde, ilebu takviyeler SARM1 aktivasyonuna ve nörodejenerasyona neden olabilir.Sağlıklı bireylerde, NMN'nin NAD'a hızlı dönüşümüsion fromNMN'den NAD'aşu kişiler tarafından gerçekleştirilebilir:NMNAT2, bu da NMN toksik birikiminin önlenmesine vesağlıklı nöronların ve aksonlarınkorunmasınakatkıda bulunurbakımile önlenebilirsağlıklı nöronlar ve aksonlar.Ancak, NMNAT2 seviyesinin veya aktivitesininazalmasıNMN'nin artmasına neden olabilir,NMN,böyleceSARM1 aktivasyonuna, artmış aksonal kırılganlığa ve/veya akson dejenerasyonuna yol açabilir.
6. SARM1 aktivitesini etkileyen faktörler
SARM1 aktivitesi, NMN ve NAD arasındaki oranla düzenlenir. NMN yükseldiğinde, SARM1'in kısmi inhibisyonu yalnızca yüksek NAD konsantrasyonlarında görülür.NMNAT aktivitesinin bozulması nedeniyle NMN'nin NAD'a verimsiz dönüşümü, NMN'nin toksik hale gelebileceği en olası senaryodur.Fizyolojik konsantrasyona yakın NMN seviyesindeki değişiklik, SARM1 aktivitesi üzerinde NAD seviyesinden çok daha önemli bir etkiye sahiptir. NAD seviyesindeki iki kat artış, yaralanma sonrası akson dejenerasyonunu geciktirmek için yeterli değildir ve daha yüksek NAD seviyesi bile akson dejenerasyonunu yalnızca geçici olarak geciktirir.
7. SARM1 aktivasyonu ile NMN'nin yaşlanma etkisi arasındaki etkileşim
Sub-letal/kronik SARM1 aktivasyonu, aksonal kırılganlığı artırabilir veyaetkilernöronlarda NAD homeostazı ve önemli hücre içi sinyal yolları üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir.Bu,isdistal aksonlarda NAD redoks potansiyelini korumak içinyaşam boyuncaNAD homeostazınıkorumakNMN'nin aksine,için önemlidir. NAD homeostazını korumak, uygulanabilir bir yaşlanma karşıtı strateji olabilir.Benzer şekilde, NMNAT2 tükenmesi akson kırılganlığını artırır ve NMNAT2 seviyesi yaşlanmayla birlikte azalır. Bu bulgular,SARM1 ve NMNAT2'ninNAD öncüsünün birikiminden kaynaklanan aksonal dejenerasyonuuzlaştırmada anahtar faktör olabileceğiniNAD öncüsüNMNve NMN'nin yaşlanma etkisini gösterir.
8. Sonuç
NMN'nin NAD'a verimli dönüşümü, SARM1 aktivasyonunu ve nörotoksisiteyi önlemenin anahtarıdır. SARM1 ve NMNAT2, akson dejenerasyonu ile yaşlanma karşıtı terapi arasındaki kesişim faktörleri olabilir.Referans
Loreto, Andrea ve diğerleri. “NMN: Akson dejenerasyonu ve yaşlanma karşıtı terapiler arasındaki kesişimde NAD öncüsü.” Neuroscience research cilt 197 (2023): 18-24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004BONTAC NMN ürün özellikleri ve avantajları
* Endüstriyel lider teknoloji: 15 yerli ve uluslararası NMN patenti
* Kendi fabrikaları ve yüksek kalite ve istikrarlı ürün tedarikini sağlamak için çok sayıda uluslararası sertifika
* NMNHarvard Üniversitesi'nden ünlü David Sinclair ekibinin hammadde tedarikçisi
