Covid-19'u Önleme ve Tedavi Etme Mekanizması: NMN vs Paxlovid
Dünya genelinde salgın kontrol politikalarının gevşetilmesiyle birlikte Çin, Hindistan, Malezya, Japonya ve Singapur'daki sakinler değişen derecelerde ilaç kıtlığı yaşadı. Ancak öte yandan, halka sunulan ilaç türleri dinamik olarak artıyor ve şu anda piyasada bulunan anti-Covid-19 yıldızları arasında Paxlovid, NMN vb. yer alıyor. Koronavirüsü önleme ve tedavi mekanizması açısından ikisi arasındaki benzerlikler ve farklılıklar nelerdir?
Paxlovid ve NMN'nin etki mekanizmasını tartışmadan önce Covid-19'un insan hücrelerinde enfeksiyon prensibini kısaca anlamak gereklidir.
SARS-CoV-2 hücrelere nasıl bulaşır?
İlk olarak, olgun Covid-19 (Şekil 1'de gösterildiği gibi) esas olarak spike (S) proteini, nükleokapsid (N) proteini, membran (M) proteini ve zarf (E) proteini ile RNA viral geni dahil yapısal proteinlerden oluşur.
Şekil 1. SARS-CoV-2 yapısı
SARS-CoV-2, S proteini aracılığıyla vücuttaki konakçı hücrelerin ACE2 protein reseptörünü tanıyıp bağlanarak hücreye bir kanal açar. Konakçı hücreye girdikten sonra SARS-CoV-2 transkripsiyon ve translasyon aktivitelerini başlatır, çok sayıda SARS-CoV-2 çoğaltır, hücre yapısını bozar ve normal hücre fonksiyonuna müdahale eder. Bu etki mekanizması altında, ilaç takviyesi doğrudan Covid-19'un spike S proteini ve insan vücudundaki konakçı hücrelerin ACE2 proteini taraflarında etkili olur.
Paxlovid, SARS-CoV-2'nin S proteinlerinin sentezini önler. SARS-CoV-2.
Paxlovid'in Covid-19'u tedavi mekanizması
Paxlovid iki ana bileşenden oluşur:Nirmatrelvir ve Ritonavir. Nirmatrelvir, S proteinlerinin sentezini bloke ederek SARS-CoV-2 ile savaşır.Tüm SARS-CoV-2 proteinlerinin gen bilgisi, RNA zincirinin sağ tarafının yalnızca 1/3'ünü kaplar (Şekil 2'de gösterildiği gibi) ve RNA gen zincirinin kalan 2/3'ü, poliproteini sentezlemek için birden fazla proteinin transkripsiyonu ve translasyonu için kullanılır. Poliprotein sentezlendikten sonra, virüs proteazları tarafından muhtemelen S proteini gibi birkaç fonksiyonel proteine bölünür.
Şekil 2. RNA yapısı
Kısacası, SARS-CoV-2 çoğaldığında, RNA toplu olarak proteinler için transkripsiyon ve translasyon başlatır ve ardından proteazlar onu yapısal proteinler (S proteini) oluşturmak üzere böler. Çoğalırken kullanılan ana proteazlar CL3'tür. Paxlovid'in Nirmatrelvir'i, SARS-CoV-2 poliproteininin bölünmesini önlemek için CL3 proteazına bağlanır ve böylece viral protein sentezini kesintiye uğratır (Şekil 3'te gösterildiği gibi).
Ayrıca, diğer bileşen olanRitonavir, vücuttaki Nirmatrelvir konsantrasyonunu koruyarak, etkinliğini uzatıp güçlendirerek ve replike olan proteaz CL3 için kesinti gücünü koruyarak çalışır.
Şekil 3. Translasyonda CL3
NMN'nin Covid-19'u önleme ve tedavi mekanizmasıNMN, Covid-19'u önleme ve tedavi mekanizması
NMN, DNA'yı koruyarak ve ACE2 ekspresyonunu azaltarak, ACE2 proteininin insan hücrelerine giriş yolunu kapatarak Covid-19 enfeksiyonunu önler. Araştırmacılar, DNA hasarının hücre içi ACE2 reseptör proteinlerini biriktirdiğini buldu. Ancak DNA hasarını onaran bu iki enzim,sirtuinler ve PARP, NAD+ tarafından motive edilmesi gerekir. Çalışmalar, NMN takviyesinin NAD+ seviyelerini artırmada ve böylece ACE2 protein ekspresyonunu azaltmada etkili olduğunu gösterdi. Bu, 12 aylık yaşlı farelere 7 gün boyunca 200mg/kg NMN verildiği duruma dayanarak, SARS-CoV-2 ile enfekte olduktan sonra ACE2 ekspresyonunda bir azalma, viral yük ve akciğerlerde doku hasarında bir azalma olduğunu kanıtlayan deneyin gösterdiği gibidir (Şekil 4'te gösterildiği gibi).
Şekil 4. Viral yükleri azaltmada NMN performansı
Çalışma, NMN'nin Covid-19 enfeksiyonunu tedavi etme konusundaki ikna ediciliğini yalnızca yeniden teyit etmekle kalmıyor, aynı zamanda neointima ile enfekte farelerde akciğer patolojik hasarını ve hatta ölümü azaltma yeteneğini kanıtladığına dayanarak, NMN, Covid-19 enfeksiyonu olan hastaları tedavi etmek için klinik denemelerde kullanılabilir.
Yukarıdaki etki prensiplerinden, hem Paxlovid hem de NMN'nin Covid-19'u tedavi etmek ve önlemek için enfeksiyonun orijinal kaynağı üzerinde çalıştığı açıktır. İkisi arasındaki fark, Paxlovid'in virüsün replikasyonuna müdahale etmesi, NMN'nin ise Covid-19'un insan hücrelerine girişine kapıyı kapatmasıdır. Her iki farklı etki mekanizması da prensipte Covid-19'un istilasını önlemede etkilidir.
Referanslar
1. SAĞLIK HİZMETİ SAĞLAYICILARI İÇİN BİLGİ FORMU: PAXLOVID İÇİN ACİL KULLANIM İZNİ, 2022
2. Jin R., Niu C., ve diğerleri. DNA hasarı, SARS-CoV-2 enfeksiyonundaki yaşa bağlı farklılıklara katkıda bulunur, Aging Cell, 2022
