NPC1 Hastalığında Terapötik Müdahaleler için Hedef Olarak Otofaji-NAD Ekseni
Giriş
Otofaji-NAD eksenini hedeflemenin Niemann-Pick tip C1 (NPC1) hastalığı için uygulanabilir bir terapötik strateji olduğu bildirilmiştir. Çalışma, hem otofaji eksikliğinin farmakolojik olarak kurtarılmasının hem de NAD öncüllerinin takviyesinin NAD+ seviyesini geri kazandırabileceğini, NPC1 hastalarındaki fibroblastların canlılığını iyileştirebileceğini ve indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) kaynaklı kortikal nöronları uyarabileceğini göstermektedir.HakkındaNPC1 hastalık
Kalıtsal kronik nörolojik bir bozukluk olan Niemann-Pick hastalığı üç tipe ayrılır ve NPC1 farklı popülasyonlarda daha sık görülür. Otozomal resesif bir bozukluk olan NPC1 hastalığı, büyümüş dalak, nörolojik işlev bozuklukları ve sfingolipidler ve kolesterol gibi lipidlerin birikimi ile karakterizedir. Hastalık en yaygın olarak NPC1 lizozomal membranda bir kolesterol taşıyıcısını kodlayan gendeki mutasyonlardan kaynaklanır.Otofaji-NAD eksenini hedeflemek: NPC1 hastalığı için umut verici bir yaklaşım
Başlıca steviol glikozitlerin kimyasal yapısıNPC1 fonksiyonunun kaybı, bozulmuş otofaji/mitofajiye yol açarak NAD+ tükenmesine, mitokondriyal depolarizasyona ve apoptotik hücre ölümüne neden olur. Bununla birlikte, otofaji indükleyicilerinin(selekoksib veya memantin)ve NAD öncüllerinin kullanımı, fare ve insan NPC1 model hücrelerinde gözlenen fenotipleri iyileştirmede umut vaat etmektedir.
Özellikle, NAD öncül takviyesi, otofaji işlev bozukluğunun akış aşağısında etki eder. Spesifik olarak, bu takviye Npc1-/- MEF'lerin canlılığını destekler ve Npc1-/- hücrelerinde apoptotik hücre ölümünü geri kazandırır, ancakfare embriyonik fibroblastlarında (MEF'ler)ve birincil fibroblastlarda otofaji fonksiyonunun hiç veya hafif bir şekilde yukarı regülasyonunu göstermez. Bununla birlikte, otofaji aktivatörleri yalnızca Npc1-/- MEF'lerde NAD tükenmesini ve hücre ölümünü kurtarmakla kalmaz, aynı zamanda otofajik akışı ve mitofaji eksikliğini de geri kazandırır. ve birincil fibroblastlar. Ancak, otofaji aktivatörleri yalnızca Npc1-/- MEF'lerde NAD tükenmesini ve hücre ölümünü kurtarmakla kalmaz, aynı zamanda otofajik akışı ve mitofaji eksikliğini de geri kazandırır.
Otofaji-NAD eksenini hedeflemek, NPC1 hastası kaynaklı birincil fibroblastların hayatta kalmasını destekleyebilirve NPC1 hastası iPSC kaynaklı kortikal nöronların hücre ölümüne karşı koruma sağlar. Dikkat çekici bir şekilde,NAD+ seviyesini artırmanın mitokondriyal fonksiyonu ve ATP üretimini iyileştirdiğine, potansiyel olarak lizozomal degradasyon kapasitesini yenilediğine ve NPC1 mutant nöronlarında otofajik fonksiyonu geri kazandırdığına inanılmaktadır.
NPC1 hastası kaynaklı birincil fibroblastlar
NPC1 hastası iPSC kaynaklı kortikal nöronlar
Sonuç
Hem otofaji indükleyicileri hem de NAD öncülleri NPC1 hastalığını iyileştirmede etkilidir ve ikisinin birleştirilmesi güçlü yönlerini tamamlayabilir ve etkinliklerini en üst düzeye çıkarabilir, otofaji ve NAD+ kusurlarıyla ilişkili nörodejeneratif durumlara yeni bakış açıları kazandırabilir.Referans
Kataura T, Sedlackova L, Sun C, et al. Targeting the autophagy-NAD axis protects against cell death in Niemann-Pick type C1 disease models. Cell Death Dis. 2024;15(5):382. Published 2024 May 31. doi:10.1038/s41419-024-06770-yBONTAC NAD
BONTAC2012'den beri koenzim ve doğal ürünler için hammadde araştırma-geliştirme, üretim ve satışına adanmıştır; kendi fabrikaları, 180'den fazla küresel patenti ve güçlü bir Ar-Ge ekibi vardır. BONTAC, biyosentez alanında zengin Ar-Ge deneyimine ve ileri teknolojiye sahiptir.NAD ve öncüllerinin(örn. NMN ve NR) biyosentezinde zengin Ar-Ge deneyimine ve ileri teknolojiye sahiptir. Seçilebilecek çeşitli NAD türleri vardır: NAD ER Sınıfı (endoksin giderimi), NAD Sınıf I (IVD/diyet takviyesi/kozmetik ham tozu), NAD Sınıf II (API/ara maddeler) ve NAD Sınıf IV (çözünürlük konusunda daha yüksek bir gereksinim varsa); bunlar liyofilize toz veya kristal toz formunda sağlanabilir. BONTAC NAD'in saflığı %98'in üzerine ulaşabilir.
