NMN uygulaması, mitokondriyal işlev bozukluğu nedeniyle kalp yetmezliğini iyileştirir

Miyokardiyal mitokondriler, miyokard enerji metabolizmasının birincil yerleridir. Mitokondriyal bozukluklar çeşitli kalp hastalıklarıyla ilişkilidir. Mitokondriyal translasyon bozuklukları sadece mitokondriyal işlev bozukluğuna değil, aynı zamanda nikotinamid adenin dinükleotid (NAD+) seviyelerinin azalmasına da yol açar; bu da lizozomal asitleşme ve otofaji bozukluklarına yol açar. Bu çalışmada, araştırmacılar, azalan NAD+ seviyelerini telafi eden nikotinamid mononükleotid (NMN) uygulamasının, mitokondriyal disfonksiyon nedeniyle kalp yetmezliğini iyileştirip iyileştirmediğini araştırdılar. NMN uygulaması hasarlı lizozomları azalttı ve otofajini iyileştirdi, böylece p32cKO farelerde kalp yetmezliğini azalttı ve ömrü uzattı. Çalışma, mitokondriyal işlevsizlik nedeniyle lizozomal hasarın ferroptozu tetiklediğini, bu da lizozomlarda demir ve lipid peroksitte birikmesini içerdiğini ortaya koydu.

1. Mitokondriyal disfonksiyonlu farelerde NMN uygulaması, lizozomal fonksiyonu iyileştirir ve kalp yetmezliğini azaltır

Çalışma, NMN uygulamasının mitokondriyal disfonksiyonlu farelerde lizozomal fonksiyonu iyileştirdiğini ve kalp yetmezliğini azalttığını ortaya koydu. Özellikle, NMN takviyesi hasarlı lizozomları azaltmış ve otofajini iyileştirmiş, bu da bu farelerde kalp yetmezliğinin azalmasına ve yaşam süresinin uzamasına yol açmıştır. Bu bulgular, NMN takviyesinin lizozomal fonksiyonu güçlü şekilde etkilediğini ve kalp yetmezliği için potansiyel bir terapötik yaklaşım sunduğunu göstermektedir. (Şekil 1'de gösterildiği gibi)

Şekil 1 

2. NMN uygulaması kalpteki ferroptozu azaltır

NMN uygulaması, demir ve lipid peroksidasyonunun birikmesiyle oluşan hücre ölümü biçimi olan kalpte ferroptozu azaltmıştır. Feroptozdaki bu azalma, lipid peroksidasyonunun önlenmesinde rol alan anahtar enzimlerden biri olan glutatyon peroksidaz 4 (GPX4) ekspresyonundaki artışla ilişkilidir. Bu bulgular, NMN uygulamasının kalpteki ferroptozu azaltarak kalp yetmezliğine karşı koruma sağlayabileceğini göstermektedir.

Şekil 2

3. NMN uygulaması kalpteki gen ifadesini yeniden sağlar

Çalışma, NMN uygulamasının, mitokondriyal disfonksiyonlu farelerde kalpteki birkaç genin ifadesini geri kazandığını ortaya koydu. Bu genler, mitokondriyal fonksiyon, oksidatif stres ve iltihaplanma gibi çeşitli hücresel süreçlerde yer alır. Bu bulgular, NMN uygulamasının kalpteki gen ifadesini geri getirerek kalp fonksiyonunu iyileştirebileceğini göstermektedir.

Şekil 3

4. NMN uygulaması kalpteki mitokondriyal fonksiyonu iyileştirir

Çalışma, NMN uygulamasının kalpteki mitokondriyal fonksiyonu iyileştirdiğini, mitokondriyal DNA kopya sayısının artması ve mitokondriyal biyogenezde yer alan genlerin ifadesi ile kanıtlandığını ortaya koydu. Bu bulgular, NMN uygulamasının kalpteki mitokondriyal fonksiyonu iyileştirerek kalp yetmezliğine karşı koruma sağlayabileceğini göstermektedir.

Şekil 4

Mitokondriler enerji üretimi için ana organellerdir ve mitokondriyal işlev bozukluğu yaşlanmayla ilişkili ciddi hastalıklara yol açar. Daha önce (1) NAD+ sentaz ekspresyonunun mitokondriyal işlev bozukluğu nedeniyle azaldığını ve LAZO+ biyosentezinin azalması nedeniyle lizozomal ve otofajik fonksiyonun bozulduğunu bulmuştuk; bu, yaşlanmayla ilişkili kronik kalp yetmezliğinin daha bir nedeni olarak gerçekleşmiştir. Bu çalışma, NMN uygulamasının, NAD+ seviyeleri yükseldiğinde lizozomal fonksiyonu ve ferroptoz ile hücre ölümünü iyileştirdiğini göstermektedir. Yakın gelecekte, NMN'yi yaşlanma ve lizozomla ilişkili hastalıklarda klinik kullanıma uygulamayı hedefledik.

Feragatname