NMN uygulaması, mitokondriyal işlev bozukluğu nedeniyle kalp yetmezliğini iyileştirir

Miyokardiyal mitokondriler, miyokardiyal enerji metabolizmasının birincil bölgeleridir. Mitokondriyal bozukluklar çeşitli kalp hastalıklarıyla ilişkilidir. Mitokondriyal translasyon kusurları, yalnızca mitokondriyal işlev bozukluğuna değil, aynı zamanda azalmış nikotinamid adenin dinükleotid (NAD+) seviyelerine de neden olarak lizozomal asidifikasyon ve otofajinin bozulmasına yol açar. Bu çalışmada araştırmacılar, azalmış NAD+ seviyelerini telafi eden nikotinamid mononükleotid (NMN) uygulamasının, mitokondriyal işlev bozukluğu nedeniyle kalp yetmezliğini iyileştirip iyileştirmediğini araştırdı. NMN uygulaması, hasarlı lizozomları azalttı ve otofajiyi iyileştirdi, böylece p32cKO farelerinde kalp yetmezliğini azalttı ve yaşam süresini uzattı. Çalışma, mitokondriyal işlev bozukluğuna bağlı lizozomal hasarın, lizozomlarda demir birikimi ve lipid peroksit içeren ferroptozu indüklediğini buldu.

1. NMN uygulaması, mitokondriyal işlev bozukluğu olan farelerde lizozomal fonksiyonu iyileştirir ve kalp yetmezliğini azaltır

Çalışma, NMN uygulamasının mitokondriyal işlev bozukluğu olan farelerde lizozomal fonksiyonu iyileştirdiğini ve kalp yetmezliğini azalttığını buldu. Spesifik olarak, NMN takviyesi hasarlı lizozomları azalttı ve otofajiyi iyileştirdi, bu da bu farelerde kalp yetmezliğinde azalmaya ve yaşam süresinin uzamasına yol açtı. Bu bulgular, NMN takviyesinin lizozomal fonksiyonu güçlü bir şekilde etkilediğini ve kalp yetmezliği için potansiyel bir terapötik yaklaşım sunduğunu göstermektedir (Şekil 1'de gösterildiği gibi).

Şekil 1

2. NMN uygulaması kalpte ferroptozu azaltır

NMN uygulaması, demir birikimi ve lipid peroksidasyonunun neden olduğu bir hücre ölümü şekli olan kalpte ferroptozu azalttı. Ferroptozdaki bu azalma, lipid peroksidasyonunun önlenmesinde rol oynayan anahtar bir enzim olan glutatyon peroksidaz 4 (GPX4) ekspresyonundaki artışla ilişkilendirildi. Bu bulgular, NMN uygulamasının kalpte ferroptozu azaltarak kalp yetmezliğine karşı koruma sağlayabileceğini düşündürmektedir.

Şekil 2

3. NMN uygulaması kalpte gen ekspresyonunu geri kazandırır

Çalışma, NMN uygulamasının, mitokondriyal işlev bozukluğu olan farelerde aşağı regüle edilen kalpteki birkaç genin ekspresyonunu geri kazandırdığını buldu. Bu genler, mitokondriyal fonksiyon, oksidatif stres ve inflamasyon dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde rol oynar. Bu bulgular, NMN uygulamasının kalpteki gen ekspresyonunu geri kazandırarak kalp fonksiyonunu iyileştirebileceğini düşündürmektedir.

Şekil 3

4. NMN uygulaması kalpte mitokondriyal fonksiyonu iyileştirir

Çalışma, NMN uygulamasının kalpte mitokondriyal fonksiyonu iyileştirdiğini, mitokondriyal DNA kopya sayısındaki artış ve mitokondriyal biyogenezde rol oynayan genlerin ekspresyonu ile kanıtlandığını buldu. Bu bulgular, NMN uygulamasının kalpte mitokondriyal fonksiyonu iyileştirerek kalp yetmezliğine karşı koruma sağlayabileceğini düşündürmektedir.

Şekil 4

Mitokondriler enerji üretiminin ana organelleridir ve mitokondriyal işlev bozukluğu yaşlanmayla ilişkili ciddi hastalıklara neden olur. Daha önce, (1) mitokondriyal işlev bozukluğu nedeniyle NAD+ sentaz ekspresyonunun azaldığını ve azalmış NAD+ biyosentezi nedeniyle lizozomal ve otofajik fonksiyonun bozulduğunu (Yagi ve ark., 2021) yaşlanmayla ilişkili kronik kalp yetmezliğinin alevlenmesinin ek bir nedeni olarak bulduk. Bu çalışma, NMN uygulamasının NAD+ seviyeleri iyileştirildiğinde lizozomal fonksiyonu ve ferroptoz ile hücre ölümünü iyileştirdiğini göstermektedir. Yakın gelecekte, NMN'yi yaşlanma ve lizozomla ilişkili hastalıklarda klinik kullanıma uygulamayı hedefledik.

Sorumluluk Reddi