Yeni Çalışma: NMN ile NAD+ Geri Kazandırılması, Hepatit B'ye Karşı Bağışıklık Hücresi Fonksiyonunu Kurtarıyor
Öne Çıkanlar: Kronik HBV enfeksiyonunda, yüksek ROS üretimi, HBV-spesifik CD8 T hücrelerinde yüksek DNA hasarıyla ilişkilidir
- DNA hasarına verilen yanıt işlevsiz
- CD38'in yukarı regülasyonu ve Poli-ADP-Riboz Polimerazların (PARPs) kalıcı aktivasyonu NAD tüketimine katkıda bulundu
- NAD eksikliği, tükenmiş HBV-spesifik T'de hücresel işlevsizlikleri korur ve artırır Hücreler
-NAD yenilenmesi, T hücresi fonksiyonunu geri kazandırabilir
Kronik Hepatit B (CHB), dünya çapında milyonlarca insanı etkileyen kalıcı bir viral enfeksiyondur. Enfeksiyon ciddi karaciğer hasarına, karaciğer kanserine ve nihayetinde ölüme yol açabilir. CHB enfeksiyonunun ayırt edici özelliklerinden biri, virüsün temizlenmesi için hayati öneme sahip virüs-spesifik CD8 T hücrelerinin tükenmesidir. Fonksiyonlu mitokondrilerden türetilen reaktif oksijen türlerinin (ROS) yüksek seviyeleri, tükenmiş virüs-özgül CD8 T hücrelerinde protein oksidasyonu ve DNA hasarını artırabilir. Araştırmacı, nikotinamid mononükleotit (NMN) ve nikotinamid adenin dinükleotit (NAD) kullanımının tükenmiş CD8 T hücrelerinin CHB sistemindeki işlevini potansiyel olarak nasıl yeniden sağlayabileceğini gösterdi.
CHB'de CD8 T hücresi tükenmesinin mekanizması
Çalışmalar, CHB hastalarında CD8 T hücresi tükenmesinin NAD'a bağımlı parilasyon dahil olmak üzere DNA onarım süreçleriyle ilişkili olduğunu göstermiştir. NAD tükenmesi, ana NAD tüketicisi olan CD38'in aşırı ekspresyonuyla ve NAD takviyesi ile DNA onarım mekanizmaları, mitokondriyal ve proteostaz fonksiyonlarının önemli ölçüde iyileştirilmesiyle gösterilir; bu da HBV'ye özgü antiviral CD8 T hücre fonksiyonunu da iyileştirebilir. Bu, telomer kısaltması da dahil olmak üzere birden fazla birbirine bağlı hücre içi kusurun, hücre yaşlanma sürecine benzer olan NAD tükenmesiyle nedensel olarak ilişkili olduğunu göstermektedir.
CD38'in CD8 T Hücre Tükenmesinde Rolü
CD38, NAD tüketicisinin başlıca olarak kabul edilmektedir ve aşırı ekspresyonu yüksek NAD tüketimi ve ardından azalma ile birlikte mitokondriyal fonksiyonun değişmesiyle ilişkilendirilmiştir. Yaşlı farelerde, CD38 aşırı ekspresyonu düşük mitokondriyal membran potansiyeli ve CHB'deki HBV-spesifik CD8 T hücrelerinde yaygın olan metabolik özellikler olan glikolize bağımlılığın artmasıyla ilişkilendirilmiştir. CD38 aşırı ekspresyonu, tükenmiş HBV-spesifik CD8 T hücrelerinde NAD eksikliğinde nedensel olarak rol oynayabilir.
NAD'ın CD8 T hücre fonksiyonundaki rolü
NAD, enerji homeostazı, DNA onarımı ve redoks sinyalizasyonunun korunmasında kritik rol oynayan temel bir koenzimdir. Hücre içi NAD seviyelerinin geri kazanılması, mitokondriyal ve proteostaz fonksiyonlarını iyileştirebilir ve böylece tükenmiş CD8 T hücrelerinin CHB'deki işlevini yeniden sağlayabilir. Ayrıca, NAD takviyesi DNA onarım mekanizmalarını geri kazandırabilir ve HBV'ye özgü antiviral CD8 T hücre fonksiyonunu da iyileştirebilir.
CD8 T hücre tükenmesi, CHB dahil olmak üzere kronik viral enfeksiyonların temizlenmesinde büyük bir engeldir. NAD öncüsü NMN ve NAD takviyesinin kullanımı, tükenmiş CD8 T hücrelerinin CHB hastalarında işlevinin geri kazanılmasında umut verici sonuçlar göstermiştir. CD38 aşırı ekspresyonu ve ardından NAD tükenmesi, CHB hastalarında CD8 T hücresi tükenmesine katkıda bulunan başlıca faktörlerdir.
Bu nedenle, NAD takviyesiyle bu deregülasyonlu hücre içi fonksiyonların düzeltilmesi, kronik HBV enfeksiyonu için umut vadeden potansiyel bir terapötik strateji temsil etmektedir. CHB tedavisinde NMN ve NAD'nin tam potansiyelini keşfetmek için daha fazla çalışma gerekmektedir.
