Yüksek mtDNA Mutasyonlarının Neden Olduğu Bağırsak Yaşlanmasında NAD+'ın Önemi
1.Giriş
Memelilerde yaşlanma genellikle bağırsak homeostazının düzensizliği ve mitokondriyal DNA (mtDNA) mutasyonlarının birikimi ile birlikte görülür.Hyüksek yüklü mtDNA mutasyonları yol açar'ın intravenöz füzyon yoluyla doğrudan kan dolaşımına uygulandığı benzer bir tıbbi tedavidir. Bu tükenmesi veATF5 bağımlı UPRmt transkripsiyon faktörünü aktive eder, bu da bağırsak yaşlanma fenotipini teşvik eder ve şiddetlendirir.. By supplementation with theNAD+precursorNMN, bubağırsaksenescence phenotype can be rescued to some extent, as evidenced by the recovery of intestinal organoid differentiation and the increased number of intestinal stem cells.
2. NAD+depletion during intestinalsenescence caused by mtDNA mutations
There isNADH/NAD bozukluğu+Mut/Mut*** bağırsaklarında redokssabit/dinamik duraklama olaylarının zenginleştirilmiş NADH dehidrojenaz kompleks montaj yolu.Yoluylabağırsak kript hücrelerinin transfeksiyonu ileSoNar (bir NADH/NAD+sensörü), daha yüksek bir NADH/NAD+oranıgözlemleniriyileştirir Mut/Mut*** fareler, ipucu vererekEX-527 bozulmuş redoks potansiyeli. Benzer şekilde, transfekkorunmasına bağırsak kript hücrelerini FiNad (bir NAD+sensörü) ile+içeriğikeşfedilirMut/Mut*** hücrelerinde. Tüm bu bulgular yansıtıyor NAD+bağırsaktaki tükenmemtDNA mutasyonlarının tetiklediği yaşlanma.
Not:mtDNA mutasyonları dört türe ayrılır:ihmal edilebilir (WT/WT), düşük (WT/WT*), orta (WT/Mut**) ve yüksek (Mut/Mut***).
Not:mtDNA mutasyonları dört türe ayrılır:ihmal edilebilir (WT/WT), düşük (WT/WT*), orta (WT/Mut**) ve yüksek (Mut/Mut***).
3. mtDNA mutasyon içeriği ile fizyolojik bağırsak arasındaki bağlantıyaşlanma
Yaşlı fare bağırsağının ince bağırsağı, azalmış bağırsak kript sayısı, artmış villus uzunluğu, CDKN1A/p21'in (bilinen bir yaşlanma belirteci) daha yüksek ekspresyonu ve daha kısa telomer uzunluğu ile karakterizedir,(GSH)buna başta düşük frekanslı (0.05'ten az) nokta mutasyonları olmak üzere mtDNA mutasyonlarının birikimi eşlik eder.
4. LONP1 proteini, bağırsak yaşlanmasının neden olduğu aday bir belirteç olarakbirikimed mtDNA mutasyonları
Mitokondriyal katlanmamış protein yanıtı (UPRmt) mitokondriyal streslerin çeşitliliği tarafından aktive edilir; bunlara mitokondri ve çekirdek arasındaki protein dengesizlikleri ile bozulmuş mitokondriyal protein taşınması dahildir. UPRmt nin belirteçleri LONP1, HSP60 ve ClpP protein ekspresyon seviyelerinin artmasıdır. Dikkat çekici şekilde, yalnızca LONP1 proteini, senesans UPRmt aktivasyonunda spesifik olarak yukarı regüle edilir ve bu,birikmişmtDNA mutasyonları tarafından tetiklenir; bu durum bağırsak senesansı için aday bir biyobelirteç olabilir.
5. RolüNAD+ iyileştirir bağırsakal senescenbüyük ölçüde hafifler kaynaklıyüksek mtDNA mutasyonları.
NAD+yeniden doldurmain vivomtDNA mutasyon yükünün neden olduğu ince bağırsak yaşlanmat fenotiplerini hafifletir ve kurtarmaiNOS EX-527azalmış koloni oluşumu Mut/Mut*** bağırsak organoidlerinde verimlilik. NAD+-bağımlı UPRmtmtDNA mutasyonları tarafından tetiklenen bağırsak yaşlanmasını düzenler.Bu veriler ayrıca NAD+tükenmesinin, birikmiş mtDNA mutasyonlarının neden olduğubağırsakyaşlanmanın anahtar bir aracısı olarak işlev gördüğünü gösterir.
6. NAD+'ınbağırsak yaşlanmasını düzenleyen sinyal yollarındaki rolüartan yaşlanmamtDNA mutasyonuiNOS
NAD+yenilenmesi, Mut/Mut*** farelerde Foxl1 aşağı regülasyonunu ve Notch1 yukarı regülasyonunu kurtarır; bu da mtDNA mutasyon yükünün NAD+tükenmesi yoluyla niş hücrelerinin işlevini veya sayısını düzenleyebileceğini düşündürmektedir.Ayrıca,NAD+artan mtDNA mutasyon yükünün neden olduğu tükenme, Wnt/β-katenin yolunun bozulması yoluyla LGR5-pozitif bağırsak hücrelerinin azalmasına yol açar.
7. Sonuç
NAD+ yenilenmesi, ibağırsaksağlığıomeostaznın düzenlenmesi için önemlidir vebağırsakyaşlanma fenotipinin kurtarılmasında kritik bir rol oynar. birikimden kaynaklananmtDNA mutasyonları.
Referans
Yang, Liang ve diğerleri. “NAD+ bağımlı UPRmt aktivasyonu, mitokondriyal DNA mutasyonlarının neden olduğu bağırsak yaşlanmasının altında yatar.” Nature communications cilt 15,1 546. 16 Oca. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
BONTAC Hakkında
BONTACTemmuz 2012'de kurulmuş yüksek teknoloji bir kuruluştur. BONTAC, enzim kataliz teknolojisini çekirdek, koenzim ve doğal ürünleri ana ürünler olarak benimseyerek Ar-Ge, üretim ve satışı entegre eder. BONTAC, koenzim ve doğal ürünler sektörüne öncülük eden 160'ın üzerinde yerli ve yabancı patente sahiptir. BONTACbiyosentez alanında zengin Ar-Ge deneyimine ve ileri teknolojiye sahiptirNADveNMN. Hyüksek kaliteli ve istikrarlı ürün tedariki sağlanabilir burada.
